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    公开号:WO1991017988A1
    申请号:PCT/JP1991/000597
    申请日:1991-05-01
    公开日:1991-11-28
    发明作者:Hiroyuki Nagano；Yasuyuki Katoh；Shuzo Matsubara
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] , 明 細 書
    [0002] 新規フルォ Sキノ口ン系抗菌剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は新規なフルォロキノロン系化合物、 具体的には、 1 一シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — ( 3 —メチルァミ ノピ口リジンー 1 一ィノレ〉 _ 8 —メ 卜キシ一 4 一ォキソキノリン一 3—カルボン酸およびその塩に鬨する。 本発明の化合物は強い抗菌作用を有し、 医薬と して有用である。 背景技術
    [0005] フルォロキノロン系抗菌剤は、 ニューキノロン剤と も呼ばれ、 抗菌活性が強くかつ殺菌作用に優れるばかりでなく 、 その作用 域がグラム陽性菌からグラム陰性菌のほとんどの菌種に有効な 合成抗菌剤である。 しかも、 ペニシリ ン剤ゃセフ ァ ロスポリン 剤などのいわゆるベータラクタム剤に対して抵抗を示す耐性菌 に対して極めて有効である。
    [0006] しかしながら、 これらの抗菌剤が臨床的に使用されていく う ちに、 本系抗菌剤特有の副作用も明らかにされてきた。 特に、 悪心、 嘔吐などの消化器障害や、 めまい、 不眼等の中枢作用の 他、 非ステロイ ド性抗炎症剤との併用時に発する強直性痙攣、 テオフ ィ リ ンの血中濃度上昇に伴う痙れん誘発など、 従来のベ 一タラクタム剤にみられなかった副作用の発現は、 本系抗菌剤 の最も大きな欠点とされている。
    [0007] 本発明者等は、 前述のよ うなフルォロキノロン系抗菌剤の欠 点を改良すべく研究した結果、 キノロン環の 7位を 3 —メチル ァミノピロリジンで置換した式 （ I ) で示される化合物が強い抗菌活性を示すと共に、 前述のいくつ かの副作用も低減されていることを見い出した。
    [0008] 本発明であるキノ口ンカルボン酸誘導体は、 その 1位にシク ロア口ピル基、 7位に 3 —メチルァミノ— 1 —ピロリジ二ル基 8位にメ トキシ基を有することを特徴とする。
    [0009] 1位にシクロプロピル基、 7位にピロリジニル基、 8位にメ トキシ基を持つ化合物に鬨しては、 冽えば特開昭 6 2 - 2 5 2 7 7 2号公報で次式 （ D ) で示される化合物が公知である。
    [0010] 0
    [0011] ( I D しかしながら、 その化合物は抗菌活性は強 ゝものの細胞毒性 も強く 、 多核細胞の出現や細胞周期への影響がみられることが 確認されている。 またマウス急性毒性試験では、 投与 1 〜 2週 間にわたつて漸次死亡する遲延毒性があることがわかつている また、 特開昭 6 3 - 1 9 S 6 6 4号公報には、 次式 （ I ) で 示される化合物が開示されている。
    [0012] . 0
    [0013] しかしながら、 この化合物はマウス急性毒性試験で投与数時 間以内に強直性痙攣を発して死亡する超急性毒性が現れており 安全な薬剤とはいえない。 また、 抗菌活性も本発明の化合物と 比較するとかなり弱いといえる。
    [0014] 本発明の式 （ I 〉 で示される化合物は、 前述式 （ Π ) および 式 〈 DI ) で示される化合物の、 それぞれの欠点を解決したもの である。 更に、 本発明の化合物は既存のキノロン系抗菌剤、 例 えば 1 o X a c i n ( N F L X ) , O f 1 o x a c i n ( O F L X ) , C i p 1 o f 1 o x a c i n ( C P F X ) ， L o m e f 1 o x a c i n ( L F L X ) 等よ り強い抗菌活性を 示すことも確認されている。
    [0015] 発明の開示
    [0016] 本発明の式 （ I ) で示されるキノロン系化合物は、 新規化合 物であり、 例えば公知化合物である 1 ーシク口プロピル一 6 , 7—ジフルオロー 8 —メ トキシー 1 , 4ージヒ ドロ一 4 ーォキ ソキノリン一 3 _力ルボン酸に 3 —メチルァミ ノピロリ ジンを 反応させるこ とによ り製造することができる。 この際に用いる原料を 3—メチルァミノピロリジンを R体ま たは S体とすることによ り、 光学異性体を作り分けることがで きる。
    [0017] なお、 本発明において、 塩とは薬学的に使用し得るものであ り、 例えば塩酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機塩およびシユウ 酸， コハク酸， クェン酸， フマル酸， マレイ ン酸， p — トルェ ンスルホン酸等の有機酸があげられる。
    [0018] [作用]
    [0019] 本発明の化合物は、 強い抗菌活性を持ち、 しかも副作用が低 減された優れた化合物である。 このことは、 以下に示す実験例 によ り確認した。
    [0020] [実験例 1 ] 抗菌活性の測定
    [0021] 本発明の化合物の抗菌活性を公知の抗菌剤と比較した。
    [0022] (方法）
    [0023] 日本化学療法学会法に準じて M I Cを測定した。 被検菌は 3 7 °C 1夜静置培養後、 0 . 0 5 %ゼラチン添加 P B Sで希釈し、 1 0 6および 1 08 c f u 1 (標準株のみ〉 の菌浮遊液と し た。 各薬剤の 2倍段階希轵瀘度を含む寒天培地平板上に被検菌 液各 5 μ 1 をミクロプランター （ M I T— Ρ型佐久間製作所〉 で s p o t接種し、 3 7 1夜培養後、 コロニー形成の有無か ら M I Cを判定した。
    [0024] これら菌株の俞培養に際しては、 通常のグラム陽性菌は B r a i n h e a r t I n f u s i o n b r o t h ( B H I - b r o t h , D i f c o社） で、 また S . a g a 1 a c t i a e , S . p n e u m o n i a e , S . p y o g e n e sは馬 脱線維血 （日本生物材料センター） を 1 0 %添加した B H I — b r o t hを用いた。 一方、 P . a e r u g i n o s a^ O . 1 % K N 03添加 M u e I 1 e r H i n t o n b r o t h ( M H— b r o t h ) で、 またその他のグラム陰性菌は MH— b r o t hて"前培養を行なった。
    [0025] M I C測定に際しては、 S . a g a l a c t i a e , S . p n e u m o n i a e , S . p y o g e n e s を 養する場合に 上記同様 1 0 %馬脱線維血を添加する以外は全て通常の M u e 1 1 e r H i n t o n a g a r ( M H - a g a r ) 'ど用 た。
    [0026] (結果）
    [0027] 標準菌株に対する i n V i t r o抗菌活性を表 1および表 2に示す。 また本発明の化合物の光学異性体の i n V i t r o抗菌活性を表 3に示す。
    [0028]
    [0029] M i crococcus 1 u teus ATCC9341 0 .2 6 .3 1 .6 1 .6 3 .1 12.5
    [0030] Stre tococcus sal i v a f i u s IF013956 く 0 .013 0 .05 ■■'：.0 .013 0 .4 0 .1 3.1
    [0031] Enterococcus faecal is CSJ1212 0 .2 3 .1 1 .6 0 .8 0 .4 3.1
    [0032] 八
    [0033] Enterococcus f aec i um IF03181 0 .1 0 .4 0 .8 0 .4 0 ， ό .1
    [0034] Bac i 11 us subt i ns ATCC6633 <0 .013 0 .1 0 .05 0 .025 0 • 025 0.1
    [0035] Dac i I 1 us cereus IF013494 0 .05 0 .1 0 、 1 0 .1 0 •1 0.4
    [0036] Listeria monocytogenes 4b 0 .2 1 .6 0 .8 0 .4 0 • 4 3.1
    [0037] Escherichia co 1 i NIHJ JC 2 0 .05 0 .05 0 •1 <0 .013 0 • 05 0.1
    [0038] C- 11 0 .05 0 .1 0 .05 <0 .013 0 .025 0.1
    [0039] CSJ1922 0 .05 0 .05 0 .05 <0 .013 0 • 025 0.1
    [0040] CSJ1Z18 0 .05 0 .05 0 .05 <0 .013 0 • 025 0.1
    [0041] Sli i ge 11 a f rexuer i 2b 0 .025 0 .025 0 .025 <0 .013 <0 • 013 0.05
    [0042] Shigel la s o n e i TO 1 0 .025 0 .05 0 .05 <0 .013 0 • 025 0.1
    [0043] Sa 1 mo lie 1 I a t pli ί ΤΛΝΛ Λ <0 .013 0 .025 0 .025 ぐ 0 .013 <0 • 013 0.1
    [0044] a 1 in ο it e 1 J a ( π L c r ι 11 α ι s I - 1 0.05 0.1 0.1 <0.013 0.0E5 0.1
    [0045] Sal rnon I I a 1; y μ Ii i mur ί um Li e 0 .1 0 .1 0 .1 <0 .013 0 .05 0.1
    [0046] C 11 r* o a c t r f r e u n d i i 0 .05 0 .025 0 .025 <0 .013 0 .025 0.05
    [0047] IN 1 e u si i e i I a p n β u w o n i a e 0 .1 0 .1 0 .1 0 .025 0 .05 0.2
    [0048] B 54 0 .05 0 .05 0 .05 <0 .013 0 .05 0.1
    [0049] L ii t e I o u β c r. e Ϊ c i oacae T I Π O Λ
    [0050] 0 .025 0 .025 0 .025 <0 .013 0 .025 0.05
    [0051] En terobac ter aerogenes IF013534 0 .1 0 .1 0 .1 0 .025 0 .05 0.1 er atia rfl a c β s c c Π s 1 U -101 0 .1 0 .1 0 .1 0 .05 0 .1 0.1
    [0052] FU -111 3 .1 6 .3 6 • 3 1 .6 3 .1 12.5
    [0053] IF012648 0 .1 0 .1 0 .2 0 .05 0 .2 ' .2
    [0054] Proteus vulgaris IF03851 0 .025 0 .025 0 .05 <0 .013 0 .2 0.05 r r o L e u s in r a b i 1 i s IF013300 0 .025 0 .025 0 .05 0 .013 0 .05 0.05
    [0055] Prov i dene i a ret L g e r i IF013501 0 .025 <0 .013 0 .025 く 0 .013 0 .025 0.025
    [0056] M o r g a n e ] la rn o r g a H j j IF03848 0 .025 0 .025 0 .025 <0 .013 0 .1 (0.013
    [0057] Pseudornonas aeruginosa IF01258Z 1 .6 1 .6 1 .6 0 .8 0 .8 3.1
    [0058] J- 276 1 .6 1 .6 1 .6 0 • 4 0 .8 3.1 AN -2 0 .8 0 .8 1 .6 0 .Z 0 .8 1.6
    [0059] NC-5 1 .6 0 .8 1 .6 0 .2 0 .8 3.1
    [0060] CSJ1853 0 .8 1 .6 1 .6 0 .4 0 .8 1.6
    [0061] Xan tliornonas ma I t o i l ia IF014161 0 .4 6 .3 1 .6 0 .8 0 • 4 1.6
    [0062] Meal i 8 e n e s faecal i s IF013111 0 .8 6 .3 1 .6 1 .6 3 .1 1.6
    [0063] Acinetobacler ca 1 coace t i cus IF012552 0 .2 3 .1 0 .4 0 • 4 0 .1 0.8.
    [0064] 表 2
    [0065] (108cfu/rnl)
    [0066] MIC ( /rnl)
    [0067] 菌 名 本発明の化合物 NFLX*1 OFLX*2 CPFX*3 TFLX*4 LFLX*1
    [0068] Staph lococcus aureus 9 nop Λ A Λ 9
    [0069] ) .丄 1 0. 4 n u， '* w . u 9
    [0070] . L 0. 8
    [0071] Til .. ft 1. 6 A
    [0072] w » ¾ n Λ n 0. 8
    [0073] T it qq Λ ()
    [0074] j u y . u u 0. 1 n . 1丄 • v J 0. 4 orn i t n Λ Q
    [0075] U .丄 3. 1 • ' Ai . Q 0
    [0076] ，丄 1 0. 8 r* c 1 Q 0 Λ 1 Q Λ Q Λ o
    [0077] u .1 3. 1 U , 0 U , 0 U , 1. 6 p n 1 1 π π 1 A
    [0078] Staphylococcus ep i derm i ι s U 6. 3 U ' o 上 u 3. 1 o n Λ A Λ 0
    [0079] I 0 - 1 U 1 U . 3. 1 U， 0 y ， u • L 1 , 6
    [0080] 1 q 1 1
    [0081] Micrococcus lute us Λ l A
    [0082] しし ΰ<ί4丄 U ， 25 o 0 ，丄 ，丄 O ，丄 25 o n 0
    [0083] Streptococcus sal i var i us lrulJyob U . L 6. 3 U ， 0 U .0 U . L 6. 3 a Λ Q Λ
    [0084] bnterococcus t aeca I i s U .4 6. 3 上 , 0 U ， 0 U .4 λ
    [0085] 3. 1
    [0086] En terococcus f aec i urn IF03181 0 .1 3. 1 0 ,8 0 .8 0 .4 3. 1
    [0087] Bac i 1 I us s u b t i I is ATCC6633 0 .013 0. 2 0 •1 0 • 05 0 .025 0. 2
    [0088] Bac i 1 I us c r u s IF013494 0 .05 0. 4 0 • 2 0 .1 0 .1 0. 4
    [0089] Lister ia rn o n o c y t o g n e s 4 b 0 Λ 0. 4 0 .8 0 ■ 8 0 .4 3. 1
    [0090] F s c h e r i c h i a co I i NTH J JC 2 0 .05 0. 1 0 • 2 ■;o • 013 0 .1 0. o
    [0091] C 11 0 .05 0. 2 0 • 2 0 .013 0 .05 0. 1
    [0092] CSJ1922 0 .05 0. 05 0 • 05 <0 • 013 0 ,05 0. 1
    [0093] CSJ1218 0 .05 0. 05 0 ,1 <0 ,013 0 .05 0. 1
    [0094] Shigel la f r* e x n e r i 2 b 0 .025 0. 025 0 ■ 05 <0 • 013 0 .025 0. 05
    [0095] Sli i 8 e 1 la s o n n e i TO 1 0 .05 0. 05 0 •1 0 • 013 0 .025 0. 1
    [0096] Sal mono 1 I a t y μ h i ΤΑΝΛΚΛ 0 .025 0. 05 0 .05 0 • 025 0 .025 0. 05
    [0097] S a I m o n c I 1 u e n I e Ϊ* i I i d i s T l 0.05 0.1 0.1 <0.013 0.025 0.1
    [0098] S a 1 fa o n e 1 la t y p h i rn u r i u in LT - 2 0. 1 0.1 0. 1 <0. 013 0.05 0. 1
    [0099] C i Iro acter f r e u n d i i IF012681 0. 05 0.0E5 0. 05 <0. 013 0.025 0. 05 1 e b s i e I la p n o u rn o n i a e 3K25 0. 2 0.2 0. 2 0. 05 0.1 0. 2
    [0100] B-54 0. 4 0.2 2 0. 025 0.1 0. 2
    [0101] L n t e r o a c t e r* c 1 oacae IF03320 0. 025 0.025 0. 0Z5 '■0. 013 0.025 0. 05
    [0102] Enterobacter aerogenes IF013534 0. ,1 0.1 0. 1 0. 025 0.1 0. I
    [0103] S e r1 r a t i a m a t* c c s c e n s TO 101 0. .1 0.1 0. 2 0. 0. 2
    [0104] FU -111 12.5 12.5 12 ..5 3. , l >100 25
    [0105] IF012648 0, .2 0.2 0. 2 0, .05 0.4 0. .1
    [0106] Proteus vu 1 ar i s IF03851 0. .05 0.05 0. 05 <0. ,013 0.4 0, ,1
    [0107] P Ϊ' o i c u s rn ί Ϊ' a b i 1 i s IF013300 0 .05 0.05 0. 05 <0 .013 0.2 0, .1
    [0108] Providencia r e 11 g e r i IF013501 0 .025 0.025 0. 05 <0, .013 0.1 0. .05
    [0109] H o r g a 11 e 1 la in o Ϊ' a π i i IF03S48 0 .05 0.025 0. , 1 <0 .013 0.2 0 .05
    [0110] Pseudoifionas eru inosa IF01Z582 6 .3 3.1 6. .3 0 .8 3.1 6 .3
    [0111] J-276 3 .1 1.6 3. .1 0 .4 1.6 3 •1 ΛΝ-2 1 .6 0.8 1, .6 0 .4 0.8 1 .6
    [0112] NC 5 3 .1 1.6 3 .1 0 • 4 0.8 3 .1
    [0113] CSJ1853 3 .1 3.1 3, •1 0 .8 1.6 3 .1
    [0114] X a u t o rn o n a s ro a 1 t o μ h i I i a IF014161 0 .4 12.5 1 .6 1 .6 1.6 3 .1
    [0115] Λ 1 ca 1 i genes f aeca 1 i s IF013111 1 .6 12.5 1 .6 1 .6 3.1 3 .1
    [0116] Acinetobacter calcoaceticus IF01255E 0 .4 12.5 1 .6 1 .6 1.6 1 .6
    [0117] 注〉
    [0118] COOH
    [0119]
    [0120] NFLX OFLX
    [0121]
    [0122] LFLX 3
    [0123] 太発明の化合微' 菌 名 ラ ミ体 R体 S体
    [0124] Sta hylococcus aureus JU-5 0.05 ,05 0.025
    [0125] 209P 0.1 1 0.5 CSJ1923 0.05 1 0.05
    [0126] Listeria monocytogenes 4b 0.4 4 0.2 Bac l 11 us cereus IF013494 0.05 ,05 0.05 Enterococcus faecal is CSJ121E 0.4 4 0.2 Enterococcus f a e c c i u tn IF03181 0.2 2 0.2 Bac i 11 us subt ί 1 i s ATCC6633 0.025 0.025 0.025
    [0127] Escher ί ch i a co 1 i NIHJ JC-2 1 0.1 0.0D
    [0128] C-ll 05 0.05 0.025 41 05 0.05 0.025
    [0129] Salmonel la enter i t i d i s T-l 05 0.05 0.05 Shigella sonne i T0-1 025 0.05 0.025 Shigella f rexner i 2 b 025 0...05 0.025 Klebsiel la pneumoniae 3 25 1 0.1 0.1
    [0130] B - 54 0.05 0.1 0.05
    [0131] Proteus vul aris IF03851 0.05 0.05 0.05 Proteus m i r a b i 1 is IF013300 0.025 0.05 0.025 Serra t i a marcescens TO- 101 0.1 0.2 0.1
    [0132] IF012648 0.2 0.2 0.2
    [0133] Horgane I 1 a morgan ί i IF03848 0.025 0.05 0.025 Ac i netobac ter IF012552 0.2 0.2 0.2 calcoaceticus
    [0134] PseudoBionas aeruginosa J - 276 3.1 3.1 1.6
    [0135] NC-5 1.6 3.1 1.6 ATCC27853 1.6 3.1 1.6
    [0136] MHbroth 10'6cfu/m (考察）
    [0137] 表 1および表 2から明らかなように、 本発 の化合物は公知 のキノロン系抗菌剤より強い活性を示している。 また、 本発明 の化合物の抗菌活性は、 スタフイ ロコッカス · ァゥレウス等の グラム陽性菌において特に強いのが特徴である。
    [0138] [実験例 2 ] 細胞毒性試験および急性毒性試験
    [0139] 本発明の化合物の細胞毒性およびマウス急性毒性を、 前記式 ( E ) で示される化合物および式 （ DI ) で示される化合物と比 較して試験した。
    [0140] (方法）
    [0141] 1 ) 細胞毒性試験
    [0142] D B AZ2マウス由来リンパ性白血病細胞 L 1 2 1 0 I X 1 05個ノ1«1を、 1 0 %牛胎児血清加 R PM I — 1 64 0培地 に添遊し、 その 5mlを細胞培養用ボトルに分注した。 直ちに被 検薬剤の一定希釈液を加え、 炭酸ガス培養器中で 2日簡培養し
    [0143] 培養後、 トリパン · ブルー取込み法により L 1 2 1 0細胞の 生存数を顕微鏡下測定した。
    [0144] 一方、 培養細胞を遠心瀵縮してエタノール固定後、 プロビジ ゥム ' ィオダイ ド （ P I ) 染色を行い、 F A C Sにて、 多核の 出現と細胞周期への影響について解析した。
    [0145] 2 ) マウス急性毒性試験
    [0146] 6週令 d d Y雄マウス腹腔内に、 各化合物の一定容量を注射 した。
    [0147] (結果） それぞれの化合物の細胞毒性およびマウス急性試 の結果を 表 4に示す。 なお、 細胞毒性は I C 5。で表現し、 また' G 2Z M 期の細胞集積と多核細胞の出現についても同時に示した。
    [0148] 表 4
    [0149] 1
    [0150] 3 -
    [0151] 5
    [0152] 注〉
    [0153] *1
    [0154] C00H 0 5 (考察）
    [0155] 表 4から明らかなように、 本発明の化合物は、 I C S 、 G 2 Z M期細胞集積および多核細胞の出現からみて、 細胞毒性が低 いといえる。
    [0156] また、 マウス急性毒性試験では、 比較例 1では遅延性の毒性 が発現するため、 骨髄を抑制する可能性が推測され、 比較例 2 では、 注射直後より強直性痙攣を惹起することがわかった。 こ れに対し、 本発明の化合物は、 1 0 0 0 in g Z k gを投与して も致死的ではなく、 かなり安全性が高いといえる。
    [0157] 以上、 実験例 1および実験例 2によ り、 本発明の化合物が強 い抗菌活性を持ち、 副作用が低減された優れた化合物であるこ とが確認された。
    [0158] 発明を実施するための最良の形 以下、 本発明の化合物の実施例を示すが、 本発明はこれら実 施例に限定されるものではない。
    [0159] [実施例 1 ]
    [0160] 1 —シクロプロピル一 6 , 7 —ジフルオロー 8 —メ トキシ— 1 , 4 —ジヒ ドロ一 4 —ォキソキノリン一 3—カルボン酸 1 . 4 8 g 、 3 —メチルァミ ノピロリジン 1 g、 ト リェチルァミン 0 . 5 g、 ァセ トニト リル 2 O iti !の混合物を撹拌下一夜還流す る。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ： メタノール ： 水酸化アンモニ ゥム = 1 5 ： 5 ： 1 ) に付し、 1 —シクロア口ピル一 6 —フル オロー 1 ， 4—ジヒ ドロ一 7— （ 3—メチルァミ ノピロリジン ― 1 —ィル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソキノリン一 3—カル ボン酸を得る。 エタノール一水よ り再結晶し、 融点 2 1 2〜 3 。Cのプリズム晶を得る。
    [0161] 元素分析 ： C 1 SH 22 F N 304と して
    [0162] 理論値 C:60.79， H:5.91, N:11.19,
    [0163] 実測値 C:60.59, H:6.10, N:11.20.
    [0164] [実施例 2 ]
    [0165] 1 —シクロプロピル一 6 ， 7—ジフルォロ— 8 —メ トキシー
    [0166] 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸一 B F 2—キレート.2 . 5 g , 3 —メチルァミノピ口リジン 1 g , 卜 リエチルアミン 1 g , 塩化メチレン 1 0 miの混合物を室温で 一夜撹拌する。 析出した結晶を沪過し、 1 N—水酸化ナト リウ ム水溶液 ： メタノール （ 1 ： 1 ) 5 O mlに懸濁し、 蒸気洛上加 熱し溶解する。 反応混合物を室温に冷却後、 1 N—塩酸で中和 し、 溶媒を約 1 Z 2になるまで減圧下留去して 1 一シクロプロ ピル一 6 —フルォロ— 1 ， 4 —ジヒ ドロー 7 — ( 3 —メチルァ ミノピロリジン一 1 —イノレ） 一 8—メ トキシー 4 一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸を得る。 エタノール—水よ り再結晶し、 融点 2 1 2〜 3 の結晶を得る。 このものは、 実施例 1で得た ものと I R , T L C， および融点が一致する。
    [0167] [実施例 3 ]
    [0168] 1 ーシクロプロピル— 6 , 7 —ジフルオロー 8 —メ トキシ— 1 , 4 —ジヒ ドロー 4 —ォキソキノリン— 3 —力ルボン酸一 B F 2キレート 1 2 . 5 g , ( R ) 一 3 —メチルァミノピロリジ ン 5 g , ト リエチルアミン 4 g , 塩化メチレン 2 5 mlの混合物 を、 実施例 2 と同様に反応、 処置し、 1 —シクロプロピル— 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 7— ( 3— K—メチルァミ ノ ピロリジン一 1 一ィル） 一 8—メ トキシ ー 4 一才キソキノ リン 一 3一力ルボン酸を得る。 エタノール—水よ り再結晶し、 融点 2 1 3での結晶を得る。 M s 3 7 5 ( M + )
    [0169] [実施例 4 ]
    [0170] 1 —シクロア口ピル■— 6 , 7 —ジフルォ cj一 8—メ トキシー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸一 B F 2キレー卜 1 2 . 5 g , ( S ) — 3 —メチ几アミノビロリ ジ
    [0171] 1
    [0172] ン 5 g , トリェチルァミン 4 g 6 • , 塩化メチレ ン 2 5 m 1の混合物 を、 実施例 2 と同様に反応、 処置し、 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ一 1 , 4ージヒ ドロ一 7 _ ( 3— S—メチルァミノ ピロリジン一 1 一ィル） 一 8 —メ 卜キシ一 4 —ォキソキノリン 一 3—カルボン酸を得る。 エタノール一水よ り再結晶し、 融点 2 1 3での結晶を得る。 M s 3 7 5 ( Mつ
    [0173] ト.の利 ffl可能件
    [0174] 本発明の化合物は強い抗菌活性を持ち、 しかも副作用が低い ので有用な薬剤であるということができる。
    权利要求:
    Claims

    式
    請
    求
    で示されるキノ口ンカルボン酸誘導体およびその塩 囲
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU7770091A|1991-12-10|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-11-28| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH DE DK ES FI GB HU JP KR LK LU MC MG MW NL NO PL RO SD SE SU US |
    1991-11-28| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BF BJ CF CG CH CI CM DE DK ES FR GA GB GR IT LU ML MR NL SE SN TD TG |
    1993-04-15| REG| Reference to national code|Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
    1994-01-11| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
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